Oficialus muziejaus atidarymas įvyko 1928 m. vasario 16 d. Muziejus turėjo septynis (numizmatikos, archeologijos, istorijos, žemės ūkio, gamtos, filatelijos, liaudies meno) skyrius, kuriems visuomeniniais pagrindais vadovavo patys muziejaus steigimo iniciatoriai (apskrities viršininkas Vladas Rozmanas ir kt.). Ūkinę veiklą tvarkė muziejaus vedėjas Jonas Macijauskas ir prižiūrėtojas Mykolas Staškevičius. Iš pradžių Biržų muziejus buvo įkurdintas nedideliame mediniame name (Reformatų g. 6), kuris per karą sudegė. 1931 m. muziejus buvo perkeltas į naująjį miesto rotušės pastatą (Rotušės g. 10). Ikikariniu laikotarpiu Biržų muziejus saugojo apie 18–19 tūkst. įvairių muziejinės vertės daiktų.

II Pasaulinio karo mūšių metu 1944 m. muziejaus veikla nutrūko, rinkiniai nukentėjo. Komisija konstatavo, kad dingo 1210 vertingiausių eksponatų (aukso ir sidabro monetos, medaliai, senovės ginklai ir leidiniai, etnografiniai daiktai). Nekeičiant senosios ekspozicijos struktūros, muziejus atidarytas lankymui 1945 m. balandžio 1 d. ir pavadintas etnografijos – kraštotyros muziejumi. 1946 m. Biržų apskrities Vidaus reikalų ministerijos archyvo darbuotojai išvežė virš šimto ryšulių su XVI–XX a. dokumentais. Per pirmuosius penkerius sovietinius metus muziejus neteko apie 11 tūkst. eksponatų. 1949 m. muziejus tapo kraštotyros muziejumi. Jam perduotas nenaudojamas stačiatikių cerkvės pastatas (Kęstučio g. 12), drėgnas, šaltas, neatitinkantis muziejininkystės reikalavimų. Cerkvėje bandoma kurti naują ekspoziciją. 1952 m. komisija patvirtino Ikirevoliucinio laikotarpio skyrių su Etnografijos poskyriu ir Socializmo kūrimo laikotarpio skyrių. Kitos temos, kaip neatitinkančios klasių kovos teorijos, atmestos. Fonduose saugoma virš 14 tūkst. eksponatų.

Per pirmąjį pokario dešimtmetį nuolat trūko pakankamą išsilavinimą turinčių darbuotojų, jie itin dažnai keitėsi. Gana dažnai keitėsi ir vadovai. Direktoriais dirbo Jonas Liepa, Jonas Dilys, Romualdas Dargelis, Ana Šitikova, Janina Dobkevičiūtė – Armonavičienė, Vilius Grytė, Petras Zalinkevičius.

1958 m. muziejui pradėjo vadovauti patyrusi muziejininkė Regina Drevinskienė. 1963 m. pradėti cerkvės pastato rekonstravimo darbai. Eksponatai pergabenti į kino teatrą „Žvaigždė". Pastatas nekūrenamas, kiauru stogu. Dalis eksponatų sunyko, dalis išgrobstyta. Muziejus po pastato rekonstrukcijos atidaromas 1966 m. Pradžioje veikė tik liaudies meno parodos ir Gamtos skyriaus ekspozicija (pastaroji – ne muziejaus pastate). Tik 1968 m. muziejaus eksponatų skaičius susilygino su prieškariniu (19 tūks.). Nauja ekspozicija atverta lankymui 1969 m. pabaigoje.

1975 m. direktore paskirta Eugenija Morauskienė – Dagienė, muziejui vadovavo penkerius metus. Jos darbo metais ekspozicija buvo pildoma, ypač plečiamas sovietinį laikotarpį vaizduojantis ekspozicijos skyrius. Eksponatų skaičius padidėjo nuo 22 iki 24 tūkstančių. Daug dėmesio skiriama biržiečių liaudies menininkų kūrybai, rengiamos jų darbų parodos.

Nuo 1980 m. direktoriumi tapo Algimantas Baublys, šiame poste išdirbęs 19 metų. Jam reikėjo rūpintis muziejininkų išsilavinimu, apmąstyti paties muziejaus tolesnės veiklos kryptis, peržiūrėti Biržų pilies rūmų restauravimo darbų projektus ir kiek įmanoma juos pritaikyti (arba keisti) muziejaus reikmėms. Fondai buvo patikėti vyriausiajai fondų saugotojai Jadvygai Kriščiūnienei, dirbusiai šiose pareigose nuo 1979 m. lapkričio iki 2010 rugpjūčio.
Iki persikėlimo į Biržų pilies rūmus muziejus tik iš dalies pertvarkė senąją kraštotyros ekspoziciją. J.Kriščiūnienei, peržiūrint fondus, kilo mintis rengti tvarkomų muziejaus eksponatų kolekcijų parodas. Buvo plečiama muziejaus parodinio darbo veikla. Nedidelį to meto Biržų muziejų kasmet aplankydavo po 30–40 tūkstančių žmonių.

1986 m. mokslinių bendradarbių skaičius padidėjo nuo 3 iki 5, steigiami nauji etatai.

1987 m. balandžio pabaigoje uždarius senose patalpose veikusią ekspoziciją, imta ruoštis muziejaus perkėlimui į tvirtovės rūmus. Muziejus turėjo daugiau kaip 40 tūkst. eksponatų. Darėsi aišku, kad kraštotyros muziejaus tipinė ekspozicija nesiderins su paties restauruoto pastato istorine-kultūrine reikšme. Po diskusijų su Kultūros ministerijos Muziejų valdyba, buvo rastas kompromisas: 1989 m. birželio 22 d. muziejus tapo Biržų krašto (nebe kraštotyros) muziejumi „Sėla", pirmuoju krašto muziejumi Lietuvoje.

Biržų pilies rūmuose muziejus savo veiklą pradėjo 1989 m. kovo 9 d. tarptautine moksline konferencija, skirta 400 – tosioms Magdeburgo teisių Biržams suteikimo metinėms. Buvo atidarytos pirmosios parodos (ilgainiui išaugusios į ekspozicijas), suformuotas kolekcijų pagrindu. Tokį eksponavimo išskirtinumą pastebėjo ir jam pritarė 1992 m. birželį muziejų lankęs Baltijos šalių pilių muziejų asociacijos prezidentas, Danijos vyriausiasis muziejininkas Teorkildas Kjaergardas. Po jo vizito Biržų muziejus tapo šios tarptautinės asociacijos nariu.

1991 m. pertvarkoma muziejaus struktūra. Sukurti fondų, istorinių tyrimų, lankytojų aptarnavimo skyriai. Archeologijos-numizmatikos skyrius (muziejininkas Arūnas Baublys, archeologė Roma Songailaitė) intensyviai tyrinėjo senamiesčio bei tvirtovės teritoriją, muziejaus fondus ir ekspozicijas papildė vertinga radinių kolekcija. 1994 m. pradėti fondų kompiuterinės apskaitos darbai. 1998 m. pradžioje muziejaus eksponatų fondą sudarė virš 72 tūkst. eksponatų. 1995 m. muziejus pasirašė bendradarbiavimo sutartį su Lietuvos evangelikų reformatų Bažnyčia.

Nuo 1999 m. pradžios iki 2003 m. vidurio direktoriaus pareigas ėjo Eugenijus Mikalajūnas. Po muziejaus struktūros pakeitimo skyrių nebelieka. Rūmų rūsyje 1999 m. atidaryta tvirtovės ir senamiesčio ekspozicija, eksponuojamas Biržų antrosios tvirtovės maketas (autorius karo istorikas V. Rakutis). 2000 m. atidaryta Biržų krašto proistorės ekspozicija, parengtos memorialinės ekspozicijos Konstantino Šakenio gimtinėje Veleniškiuose ir muzikų Budriūnų gimtinėje Pabiržėje. 2001 m. pagal architekto E. Purlio projektą atstatytas 42,5 metrų ilgio tvirtovės tiltas. 2003 m. pakeistos rūmų stogo čerpės. Tais pačiais metais buvo pasirašyta bendradarbiavimo sutartis su Didžiojo Lietuvos etmono Jonušo Radvilos mokomuoju pulku Rukloje.

Nuo 2003 m. rugpjūčio muziejui vadovauja Gintaras Butkevičius. Jis pertvarkė struktūrą, atkūrė muziejaus skyrius. 2005 m. pabaigoje Vabalninko kultūros ir istorijos fondas tapo Biržų muziejaus filialu (iki 2010 m. jam vadovavo Ona Šoblinskienė, šiuo metu – Vida Skujienė). 2006 m. sėkmingai įgyvendintas projektas (vadovė Roma Songailaitė) – vienoje rūmų salėje atstatyta XVII a. koklinė krosnis. Tai buvo pirmas tokio pobūdžio bandymas Lietuvoje. Muziejaus organizuotoje tarptautinėje konferencijoje „XVI–XVII a. koklinės krosnys LDK ir kaimyninėse šalyse" patirtimi dalinosi Lietuvos istorikai, architektai, menotyrininkai, Latvijos ir Švedijos mokslininkai.

2008 m. muziejus tapo I grupės muziejumi. Muziejuje saugoma apie 110 tūkst. eksponatų (2010 m. duomenys), mokslinėje bibliotekoje sukaupta virš 18 tūkst. leidinių. Saugoma unikali Biržų krašto kultūros ir istorijos medžiaga: Biržų pilies ir Biržų senamiesčio archeologiniai radiniai, XVI–XX a. raštija ir dokumentika, dvarų kultūros vaizduojamosios ir taikomosios dailės eksponatai, Biržų spaustuvės leidiniai, Lietuvos mokyklose naudotų vadovėlių kolekcija, senosios ir naujosios tautodailės rinkiniai, senųjų muzikos instrumentų kolekcija, gausus numizmatikos fondas, daug protestantų judėjimo dokumentų ir leidinių, gausi Lietuvos evangelikų reformatų bažnyčios sinodų medžiaga. Muziejaus laikinojo saugojimo fonde kaupiami Biržų rajone veikiančių Katalikų bažnyčios parapijų senieji metrikai, o skaitmeninti fotografijų rinkiniai lengvai prieinami tyrinėtojams. Vyksta mokslinė tiriamoji, leidybinė, edukacinė veikla, organizuojami renginiai ir šventės, skirtos istorinių įvykių sukaktims paminėti.

2008 – 2010 m. įvykdytas projektas „Biržų pilies rūmų sienų ir pamatų sutvirtinimas ir pilies pritaikymas kultūrinėms ir kitoms viešoms reikmėms", finansuojamas Islandijos, Lichtenšteino ir Norvegijos pagal Europos ekonominės erdvės finansinį mechanizmą.

2009 m. muziejus pasirašė bendradarbiavimo sutartis su Baltarusijos Respublikos nacionaliniu dailės muziejumi bei su Nesvyžiaus istoriniu kultūriniu muziejumi – draustiniu „Nesvyžius". Muziejus kaip partneris dalyvaudamas Biržų rajono savivaldybės administruojamuose dviejuose Lietuvos-Latvijos bendradarbiavimo per sieną programos projektuose įdiegė ekspozicijose audiogidus, informacinius terminalus, buvo parengtas Tvirtovės arsenalo atstatymo projektas.

2010 m. pradėti arsenalo atstatymo darbai ES struktūrinių fondų ir savivaldybės lėšomis, o 2014 m. jau muziejaus lankytojai buvo pakviesti į modernią ir atraktyvią XVI-XVIII a. karybos ekspoziciją atstatytame arsenale, antrame pastato aukšte duris atvėrė didelė, bet jauki salė konferencijoms ir kitiems renginiams. Į arsenalą persikels dalis muziejaus saugyklų, bus įrengta laboratorija eksponatams konservuoti ir restauruoti.

Geriausiai Lietuvoje išlikusios bastioninės tvirtovės tyrimo ir tvarkymo darbus planuojama tęsti.


Pagal A. Baublio straipsnį „Puslapiai iš Biržų „Sėlos" muziejaus istorijos" parengė Snieguolė Kubiliūtė